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通过它们所依赖的糖来分解非药物蛋白质的新工具柳英真

发布时间:2022-06-29 19:48:37

通过它们所依赖的糖来分解“非药物”蛋白质的新工具

研究人员已经开发出一种新工具,可以通过它们所依赖的糖来研究“非药物”蛋白质。几乎85%的蛋白质超出了目前的药物范围。现在,借助新的铅笔/橡皮擦工具,研究人员可以开始研究糖分子如何影响这些蛋白质,这些见解可能会导致针对“非药物”的新疗法

糖被称为“邪恶”,“有毒”和“毒药”。但是人体也需要糖。糖分子帮助细胞识别并抵抗病毒和细菌,使蛋白质在细胞之间穿梭,并确保这些蛋白质起作用。太多或太少都会导致一系列疾病,包括神经退行性疾病,例如阿尔茨海默氏病,炎症,糖尿病,甚至癌症。

大约85%的蛋白质超出了目前的药物范围。在5,000多种蛋白质上发现了一种重要而丰富的糖,通常被认为是“不可吸收的”蛋白质。但是现在,哈佛大学的研究人员设计了一种新型的高选择性O-GlcNAc铅笔和橡皮擦-可以从蛋白质中添加糖或从糖中去除糖而不会产生脱靶效应的工具-可以准确地检查这些糖在做什么和,最终,将它们改造为“不起药”的新疗法。

“我们现在可以开始研究特定的蛋白质,看看添加或除去糖后会发生什么,”《自然化学生物学》和博士学位论文的合著者丹尼尔·拉米雷斯说。文理研究生院生物和生物医学科学候选人。“对于许多慢性疾病,例如癌症,糖尿病和阿尔茨海默氏病,这变得非常重要。”

拉米雷斯设计了原始的O-GlcNAc铅笔,该铅笔已在ACS化学生物学中进行了报道。

所有细胞都携带多种糖,但是众所周知,它们很难进行研究。当前的工具要么提供宽视角,要么提供超缩放视图。这些观点都无法显示O-GlcNAc分子对蛋白质整体的作用,这一至关重要的见解将使研究人员能够将O-GlcNAc的各个点与疾病联系起来。

负责这项研究的化学和化学生物学副教授克里斯蒂娜·伍表示:“采用蛋白质水平的方法,我们填补了一项重要的遗漏内容。” 她实验室的工具就像Goldilocks的一碗温热的稀饭:不太宽,也不是太具体。正好。

第一作者,博士后学者Yun Ge表示:“一旦您有任何感兴趣的蛋白质,您就可以在该蛋白质上应用该工具,并直接查看结果。” Ge设计了O-GlcNAc橡皮擦,与铅笔一样,它使用纳米抗体作为蛋白质归巢设备。该工具也适用。只要存在用于所选蛋白质的纳米抗体,就可以修改该工具以靶向存在归巢纳米抗体的任何蛋白质。

纳米抗体是一个至关重要的组成部分,但它有局限性:它是否仍然粘附在目标蛋白质上仍是一个问题,一旦被卡住,分子可能会改变蛋白质的功能或结构。如果细胞的变化不能确定地与蛋白质上的糖联系在一起,那将使数据混乱。

为了规避这些潜在的局限性,该团队设计了铅笔和橡皮擦,使其“被催化性死亡”,Woo说。绝育的酶不会在其目标蛋白质的过程中发生不必要的变化。而且,它们既可以添加糖也可以除去糖,这与以前的工具不同,后者会引起永久性的变化。当然,一旦他们将特定的蛋白质功能与O-GlcNAc连接起来,他们便可以使用这些工具放大并精确定位那些糖锁存在并修饰该蛋白质的位置。

Woo实验室的一些合作者已经在使用铅笔/橡皮擦组合物研究活体动物中的O-GlcNAc。例如,一种方法是使用果蝇研究糖如何影响与阿尔茨海默氏病相关的蛋白质。糖还与帕金森氏症的病情发展有关:“如果摄入较少的葡萄糖,”合著者拉米雷斯说,“那么,您将无法在细胞内产生这种糖。” 这意味着人体无法将糖与蛋白质结合,从而导致细胞发生广泛的变化,从而加剧了疾病。在糖尿病中,过量的糖会引起类似的整体破坏。癌细胞倾向于吃很多糖。现在,借助Woo实验室的铅笔/橡皮擦对,

接下来,团队计划调整其工具以实现更大的控制力。例如,通过光遗传学,他们可以仅通过闪光灯打开或关闭糖。交换用于小分子的纳米抗体,它们可能会更接近于新疗法。他们还正在设计一种用于橡皮擦的橡皮擦-一种带有杀死开关的工具-并计划结合可以靶向天然存在的蛋白质的纳米抗体。拉米雷斯说:“我们基本上是在努力使系统更加自然,并像细胞一样发挥作用。”

Woo还计划研究O-GlcNAc如何影响传统上称为转录因子的“不可吸收的”蛋白质,后者可打开和关闭基因。如果O-GlcNAc在该过程中起作用,那么糖也可以被工程化以研究和调节基因功能。

拉米雷斯说:“一旦给他们这些工具,我们真的不知道人们会找到什么。” 该工具可能是新工具,但潜力巨大:“基本上,我们在iPhone上,”他继续说道,“但我们已经在开发下一代产品了。”

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